THS : « +26 % de cancer du sein » veut dire 8 cas pour 10 000

Ce que la WHI a réellement mesuré

Deux essais, deux populations, deux résultats différents, constamment confondus. Le premier a testé des œstrogènes conjugués équins associés à de l’acétate de médroxyprogestérone chez 16 608 femmes. Le second a testé les œstrogènes seuls chez 10 739 femmes hystérectomisées. Dans les deux, l’âge moyen était d’environ 63 ans.

Bras œstroprogestatif, taux pour 10 000 femmes-années :

L’indice global composite donnait 19 événements supplémentaires pour 10 000 femmes-années, soit environ 2 pour 1 000 femmes par an. C’est réel, et ce n’est pas ce que le public a retenu.

Bras œstrogène seul, taux pour 10 000 femmes-années :

Le message public « le traitement hormonal donne le cancer du sein » repose entièrement sur le bras œstroprogestatif. Dans le bras œstrogène seul, il y avait moins de cancers du sein sous traitement, et l’indice global était neutre.

L’âge change tout, sauf pour l’AVC

La réanalyse par tranche d’âge (JAMA, 2007) porte sur les 27 347 femmes des deux essais.

Exprimé sur l’indice global d’événements indésirables (JAMA, 2013), l’écart est encore plus parlant. Sous œstroprogestatif, on passe de 12 cas en excès pour 10 000 femmes par an chez les 50 à 59 ans, à 38 chez les 70 à 79 ans. Sous œstrogène seul, on passe de 19 cas en moins chez les 50 à 59 ans à 51 en excès chez les 70 à 79 ans.

Une nuance honnête, qui est rarement faite : la « fenêtre d’opportunité » vaut pour le risque coronaire, pas pour l’AVC. Le risque d’AVC reste élevé quel que soit l’âge, avec un rapport de risque de 1,32 (IC 95 % 1,12 à 1,56).

Dix-huit ans après, la mortalité

Le suivi le plus long (JAMA, 2017) couvre 18 ans cumulés, 7 489 décès, et une couverture de suivi supérieure à 98 %.

Sur dix-huit ans, aucune différence de mortalité, dans aucun des deux bras. Et le suivi à long terme du cancer du sein (JAMA, 2020) apporte un résultat que presque personne ne connaît : sous œstrogène seul, l’incidence du cancer du sein était réduite, rapport de risque 0,78, et la mortalité par cancer du sein également, rapport de risque 0,60. Sous œstroprogestatif, l’incidence augmentait, rapport de risque 1,28, mais la mortalité par cancer du sein n’augmentait pas de façon significative, 1,35 avec un intervalle de 0,94 à 1,95.

Le risque de cancer du sein, en absolu

La méta-analyse sur données individuelles du Lancet (2019) a réuni 108 647 femmes atteintes de cancer du sein issues de 58 études. Voici ses chiffres en risque absolu, pour une femme commençant un traitement à 50 ans, sur l’incidence entre 50 et 69 ans.

Trois faits de cette méta-analyse méritent d’être retenus. L’excès de risque est environ deux fois plus grand pour dix ans d’utilisation que pour cinq. Moins d’un an d’utilisation donne un excès minime. Et environ la moitié de l’excès survient pendant l’utilisation, l’autre moitié persistant plus de quinze ans après l’arrêt.

La hiérarchie utile en consultation est donc : quotidien, puis intermittent, puis œstrogène seul. Et la durée compte davantage que le fait de commencer.

La voie d’administration annule le risque thrombotique

C’est le résultat le plus directement actionnable de tout ce dossier, et la WHI ne l’a pas testé : elle n’a étudié que la voie orale. L’étude cas-témoins britannique (BMJ, 2019) a comparé 80 396 femmes ayant fait une thromboembolie veineuse à 391 494 témoins.

En absolu, la voie orale correspond à 9 thromboembolies supplémentaires pour 10 000 femmes-années, et l’association œstrogènes conjugués et médroxyprogestérone à 18, montant à 37 chez les femmes de 65 à 79 ans. Le contraste entre 1,58 et 0,93 signifie que la voie d’administration, à elle seule, annule le sur-risque. C’est aussi la raison pour laquelle le progestatif choisi compte : la molécule testée dans la WHI n’est ni la progestérone micronisée ni la dydrogestérone.

L’efficacité, et le chiffre que personne ne cite

La revue Cochrane (2004), sur 24 essais randomisés en double aveugle et 3 329 participantes, mesure une réduction de la fréquence des bouffées de chaleur de 75 % (IC 95 % 64,3 à 82,3) par rapport au placebo, et un odds ratio de 0,13 sur la sévérité.

Mais la même revue donne un second chiffre, décisif et rarement cité : chez les femmes randomisées au placebo, la réduction des bouffées de chaleur entre l’inclusion et la fin de l’étude était de 57,7 % (IC 95 % 45,1 à 67,7).

Cela veut dire qu’une thérapie qui n’a jamais été comparée à un placebo peut revendiquer 50 à 60 % d’efficacité sans rien faire du tout. C’est le critère le plus utile pour juger n’importe quelle proposition sur ce sujet.

Les alternatives non hormonales, ce qui marche et ce qui ne marche pas

Les antagonistes de la neurokinine 3 sont la nouveauté réelle. Les essais de phase 3 SKYLIGHT 1 et 2, sur des femmes ayant au moins sept bouffées de chaleur modérées à sévères par jour, donnent une réduction supplémentaire par rapport au placebo de 2,39 à 2,55 épisodes par jour à douze semaines, selon la dose et l’essai.

C’est réel, statistiquement solide, et il faut le situer honnêtement : environ deux bouffées et demie en moins par jour sur une base de sept ou plus. Ce n’est pas l’ordre de grandeur des 75 % obtenus par le traitement hormonal, et le présenter comme un équivalent serait faux.

À l’opposé, la revue Cochrane sur les phytoestrogènes (2013), 43 essais et 4 364 participantes, ne trouve aucune preuve concluante. Pour le trèfle rouge, la différence de fréquence quotidienne est de 0,93 épisode, avec un intervalle de -1,95 à +0,10 qui traverse zéro. Et l’effet placebo dans ces mêmes essais allait de 1 % à 59 % de réduction.

La position de la société savante nord-américaine sur les traitements non hormonaux (2023) est explicite sur ce qu’elle ne recommande pas contre les bouffées de chaleur : les compléments et remèdes à base de plantes, mais aussi la respiration rythmée, l’exercice physique, le yoga, la pleine conscience, la relaxation, le soja et ses extraits, les cannabinoïdes et l’acupuncture. Ce qu’elle recommande : la thérapie cognitivo-comportementale, l’hypnose clinique, certains antidépresseurs, la gabapentine et le fézolinétant.

Combien de temps cela dure

L’étude SWAN (JAMA Internal Medicine, 2015) a suivi 3 302 femmes pendant dix-sept ans.

L’idée reçue des « deux ou trois ans à passer » est fausse d’un facteur trois. Les auteurs recommandent explicitement de dire aux femmes de s’attendre à plus de sept ans.

Ce que les études ne permettent pas d’affirmer

Le chiffre de « 75 à 80 % des femmes » qui auraient des bouffées de chaleur n’a pas de source primaire que nous ayons pu retrouver. Le seul ratio vérifiable dont nous disposons est celui de SWAN : 43,9 % de femmes avec des symptômes vasomoteurs fréquents, au sens strict d’au moins six jours sur les quatorze précédents. Ce n’est pas la même chose que « toute bouffée de chaleur », qui est plus fréquent.

L’estimation de la surmortalité liée à l’évitement des œstrogènes est contestée. Une modélisation de 2013 chiffre entre 18 601 et 91 610 les décès prématurés américains sur dix ans. C’est une extrapolation, pas une mesure, elle a suscité cinq commentaires critiques publiés, et l’écart d’un facteur cinq entre les deux bornes signale à lui seul la fragilité de l’exercice. Nous la citons comme une estimation contestée, jamais comme un fait.

Ce que la WHI a testé n’est pas ce qui se prescrit aujourd’hui. Voie orale uniquement, œstrogènes conjugués équins, acétate de médroxyprogestérone. Ni la voie transdermique ni la progestérone micronisée ni la dydrogestérone n’y figuraient, et les données de 2019 sur la thrombose montrent que ces choix changent l’ordre de grandeur du risque.

Ce que disent les sociétés savantes

Le seuil chiffré officiel de la société savante nord-américaine (2022) est le suivant : pour les femmes de moins de 60 ans, ou dans les dix ans suivant le début de la ménopause, et sans contre-indication, le rapport bénéfice-risque est favorable pour le traitement des symptômes vasomoteurs gênants et la prévention de la perte osseuse. Au-delà, il devient moins favorable.

Les investigateurs de la WHI eux-mêmes, dans une revue publiée en 2024, confirment que leurs résultats ne soutiennent pas le traitement hormonal pour prévenir les maladies chroniques, mais soutiennent son initiation avant 60 ans chez les femmes symptomatiques sans contre-indication.

En pratique, si cela vous concerne

Trois questions structurent la discussion. Quel est l’écart entre votre âge et le début de votre ménopause, puisque c’est ce qui déplace le plus le rapport bénéfice-risque. Avez-vous encore votre utérus, puisque cela détermine si un progestatif est nécessaire et que les deux situations n’ont pas le même profil de risque. Et si un traitement est envisagé, la voie transdermique a-t-elle été proposée, puisqu’elle annule le sur-risque thrombotique dans les données les plus larges disponibles.

Noria Health organise un bilan gynécologique complet à Bruxelles en 24 à 48 heures, avec une évaluation du profil de risque cardiovasculaire et thrombotique, une mammographie et une densitométrie lorsqu’elles sont indiquées, et un compte rendu écrit qui présente les chiffres en risque absolu et non en risque relatif. Le compte rendu est remis sous 24 heures, le suivi est structuré à J14, J30 et J90.

Ce que Noria Health ne fait pas : prescrire ou déconseiller un traitement hormonal à distance. C’est une décision individuelle, qui dépend de votre âge, de vos antécédents personnels et familiaux et de ce que les symptômes vous coûtent réellement. Ce que nous pouvons faire, c’est vous donner les chiffres dans l’unité qui permet de décider.

Pour aller plus loin

• Fibromes : 1 femme sur 2 en a sans le savoir
• SOPK : 7,9 % ou 12,7 % des femmes, selon le critère choisi
• Cœur : 44 % des hypertendus ignorent leur hypertension

Sources

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2. Anderson GL, Limacher M, Assaf AR, et al. Effects of conjugated equine estrogen in postmenopausal women with hysterectomy. JAMA, 2004;291:1701-1712. https://jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/198540
3. Rossouw JE, Prentice RL, Manson JE, et al. Postmenopausal hormone therapy and risk of cardiovascular disease by age and years since menopause. JAMA, 2007;297:1465-1477. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17405972/
4. Manson JE, Chlebowski RT, Stefanick ML, et al. Menopausal hormone therapy and health outcomes during the intervention and extended poststopping phases of the Women’s Health Initiative randomized trials. JAMA, 2013;310:1353-1368. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24084921/
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8. Vinogradova Y, Coupland C, Hippisley-Cox J. Use of hormone replacement therapy and risk of venous thromboembolism. BMJ, 2019;364:k4810. https://www.bmj.com/content/364/bmj.k4810
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16. Manson JE, Crandall CJ, Rossouw JE, et al. The Women’s Health Initiative randomized trials and clinical practice, a review. JAMA, 2024;331:1748-1760. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/38691368/
17. National Institute for Health and Care Excellence. Menopause, identification and management, NG23, mise à jour novembre 2024. https://www.nice.org.uk/guidance/ng23

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